Cessak i rzetelność - znów o iwermektynie
Metaanaliza (81 badań, 782 naukowców,128 000 pacjentów) wykazuje łącznie 83%, 63% i 42% poprawę w przypadku stosowania iwermektyny dla wczesnego i późnego leczenia. O tym Pan Cessak nie napisze.
Czytając tweet Prezesa Cessaka pewnie wiele osób zastanawia się, co decyduje, że ten Pan jest Prezesem ważnego dla Polaków urzędu. Istnieją dziesiątki badań potwierdzających skuteczność iwermektyny, żadne nie doczekało się wzmianki ze strony prezesa. Pojawia się jedno – do tego fatalne – i Cessak daje głos informując, że “Brak istotnego klinicznie wpływu iwermektyny w leczeniu C19”. To interesujące, że wszystkie badania opublikowane przez naukowców niezwiązanych z konkurentami iwermektyny wydają się wykazywać korzyści, podczas gdy te powiązane z gigantami farmaceutycznymi wykazują, że iwermektyna ma absolutnie zerową skuteczność (pomimo 20 mechanizmów działania https://www.nature.com/articles/s41429-021-00491-6 - tego badania też Pan Cessak nie skomentuje).
Istnieje magiczna dychotomia pomiędzy licznymi rodzajami badań, mniejszymi RCT lub opublikowanymi w czasopismach nie cieszących się uznaniem, które wykazują drastycznie różne wyniki stosowania iwermektyny w stosunku do tych publikowanych w prestiżowych NEJM, Lancet czy innych. C19early.com - strona internetowa, która gromadzi wszystkie badania dotyczące terapii COVID, przeprowadziła zbiorczą metaanalizę 81 badań 782 naukowców obejmujących 128 000 pacjentów, wykazując łącznie 83%, 63% i 42% poprawę w przypadku stosowania środków zapobiegawczych, wczesnego leczenia i późnego leczenia. W 33 przeprowadzonych RCT poprawa wyniosła 56%.
Wiemy także, że urzędnicy federalni w USA wiedzieli, że iwermektyna i hydroksychlorochina działają przeciwko wirusowi. List napisany przez pracownika naukowego DARPA do inspektora generalnego Departamentu Obrony, uzyskany przez Project Veritas, zawierał jednoznaczne stwierdzenie: "Iwermektyna (uznana za preparat leczący w kwietniu 2020 roku) działa we wszystkich fazach choroby, ponieważ zarówno hamuje replikację wirusa, jak i moduluje odpowiedź immunologiczną". Major Mike Murphy, pracownik naukowy DARPA, w nieobjętym klauzulą tajności piśmie z 13 sierpnia 2021 roku dodał: "Na uwagę zasługuje fakt, że fosforan chlorochiny (hydroksychlorochina, zidentyfikowana w kwietniu 2020 roku jako lek leczniczy) został określony we wniosku jako inhibitor SARSr-CoV, podobnie jak interferon (zidentyfikowany w maju 2020 roku jako środek leczniczy)."
Przyjrzyjmy się zatem temu badaniu opublikowanemu w NEJM: "Ivermectin Didn't Reduce Covid-19 Hospitalizations in Largest Trial to Date" (Iwermektyna nie zmniejszyła liczby hospitalizacji związanych z Covid-19 w największym dotychczasowym badaniu) https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2115869 – prowadzonemu w ramach programu TOGETHER - https://www.togethertrial.com/, które przytacza Pan Cessak. Fakt, że badanie jest sponsorowane przez Fundację Billa i Melindy Gates, firmy Pfizer, Astrazeneca czy Merck na pewno nie ma wpływu na jego rzetelność i nie jest konfliktem interesów (str. 48-49) … https://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa2115869/suppl_file/nejmoa2115869_disclosures.pdf
Peter McCullough tak skomentował badanie: "Dawka zbyt mała i stosowana przez zbyt małą liczbę dni, zbyt późno w przebiegu choroby. Pomimo tych wszystkich niedociągnięć, to małe, niedostatecznie wzmocnione badanie nadal wykazało sygnał korzyści i przypuszczalnie akceptowalne bezpieczeństwo. Kolejna praca popierająca stosowanie przez nas dożylnego podawania leków".
Badanie zalała fala krytyki, dostrzeżono następujące problemy związane z protokołem: brak zaślepienia, nierówna randomizacja, powszechne stosowanie Iwermektyny w społeczności, skrajne konflikty interesów - prawdopodobnie największy konflikt interesów finansowych w jakimkolwiek dotychczasowym badaniu, ujawnione konflikty interesów obejmują: Pfizer, Merck, Bill & Melinda Gates Foundation, rząd australijski, Rainwater Charitable Foundation, Fast Grants, Medicines Development for Global Health, Novaquest, Regeneron, Astrazeneca, Daichi Sankyo, Commonwealth Science and Research Organization oraz Card Research, (wiele konfliktów interesów wydaje się nie być zgłaszanych, na przykład Unitaid jest sponsorem togethertrial.com), analiza opracowana przez Cytel - firmę pomagającą firmom farmaceutycznym w uzyskaniu zatwierdzenia i bardzo blisko współpracującą z Pfizerem, niezgłoszona wiremia, wiele sprzecznych protokołów randomizacji, nieprawidłowe podawanie dawek (wielu pacjentów z wyższym ryzykiem związanym z BMI mogło otrzymać niższe dawki na kg i wykazać niższą skuteczność), stężenie w osoczu poniżej znanej skuteczności, sprzeczne zapisy docelowe, niespójna analiza podgrup, brakujące analizy (autorzy nie przedstawiają analizy czasu od początku choroby dla śmiertelności lub hospitalizacji, a jedynie łączną miarę obejmującą wizyty w izbie przyjęć, w których zaobserwowano anomalie), brakujące wyniki, zmiany protokołu w połowie badania, naruszenie protokołu imputacji, rekrutacja pojedynczej dawki kontynuowana po zmianie, lista finansowania nieprawidłowa (w dokumencie nie wymieniono Fundacji Billa i Melindy Gatesów ani Unitaid jako fundatorów, co jednak wykazano w protokole z 25 marca 2021 r), SAP (plan analizy statystycznej) wydaje się być datowany po rozpoczęciu badania, brak wyników pojedynczej dawki, placebo nieokreślone. Wystąpiły także problemy z danymi: niewyjaśnione opóźnienie - wydanie pracy zostało opóźnione o ponad 6 miesięcy bez żadnego wyjaśnienia, 3 różne liczebności zgonów, niezgodność liczebności pacjentów, sprzeczne liczebności w grupie placebo, nieprawidłowe wnioski, sprzeczne liczebności chorób współistniejących, sprzeczne liczebności zdarzeń niepożądanych, opóźnienie rozpoczęcia badania przesiewowego do leczenia, brak informacji o wieku, dwie różne liczebności według protokołów (na rys 1 pokazano 228 na protokół w grupie kontrolnej, a w tabeli 2 – 288, zostało to zmienione w aktualizacji z 5 kwietnia bez wyjaśnienia).
Ale nawet pomijając wszelkie inne problemy, to niekonsekwencje, manipulacje czy błędy liczbowe całkowicie dyskredytują badanie.
Brakujący pacjenci w analizie podgrup: w badaniu zastosowano dwie grupy - Iwermektyna i placebo. Do badania włączono 679 pacjentów w każdej z grup, a więc 679 pacjentów przyjmowało iwermektynę i 679 pacjentów otrzymywało placebo. W części badania analizowano podgrupy w obrębie tych grup, aby porównać ich wyniki. Pacjentów podzielono według wagi, chorób układu krążenia, chorób płuc i "czasu od wystąpienia objawów". Jest to liczba dni, w których u pacjenta wystąpiły objawy w momencie zgłoszenia się do kliniki w celu włączenia do badania. Problem polega na tym, że liczebność wszystkich grup powinna sumować się do 679 pacjentów, ale tak nie jest. W grupie badania z iwermektyną wyodrębniono "podgrupę wiekową", w której wyszczególniono 335 pacjentów w wieku 50 lat lub starszych oraz 295 w wieku poniżej 50 lat. Ale to daje tylko 630 pacjentów, co sugeruje, że 49 pacjentów nie było ani młodszych, ani równych, ani starszych niż 50 lat. Problemy te są widoczne na każdym etapie analizy podgrup, gdzie sumy rzadko sumują się do 679 pacjentów. Lista brakujących pacjentów jest przedstawiona w tabeli poniżej oryginalnych danych, która znajduje się poniżej.
Największa rozbieżność występuje w podgrupie "Czas od wystąpienia objawów", gdzie w grupie z iwermektyną brakuje 155 pacjentów, a w tej z placebo - 162 pacjentów. Sugeruje to, że do badania mogli zostać włączeni pacjenci, którzy nie byli w okresie 0-3 dni ani 4-7 dni od początku objawów, co powinno ich wykluczyć z badania.
Nasuwa się pytanie, co stało się z tymi brakującymi pacjentami? Dlaczego zostali oni wykluczeni z analizy podgrup? Nie jest to mała rozbieżność. W podgrupie "Czas od początku objawów" brakuje 317 pacjentów, co stanowi 23% całej badanej próby.
Liczba zliczonych zgonów jest niespójna - w Tabeli 3, "Wtórne wyniki leczenia iwermektyną w porównaniu z placebo" widzimy, że 21 osób zmarło w grupie otrzymującej iwermektynę, a 24 osoby w grupie otrzymującej placebo. W dalszej części tabeli ponownie widzimy te zgony, ale tym razem są one wymienione w innej kategorii: "Zdarzenie niepożądane stopnia 5".
Jednak w suplemencie, zdarzenia niepożądane zostały podzielone, abyśmy mogli zobaczyć, jakie działanie niepożądane doprowadziło do jakiego rodzaju "zdarzenia". Zdarzenie niepożądane stopnia 5" to "zgon", więc w Tabeli S6 powinniśmy zobaczyć taką samą liczbę zgonów jak w Tabeli 3, ale tak nie jest. W przypadku iwermektyny odnotowano 20 zgonów, a w przypadku placebo - 25 zgonów. Więc jak to jest: 21 vs 24 czy 20 vs 25? Liczby użyte w badaniu pogarszają wyniki w przypadku iwermektyny i poprawiają wyniki w przypadku placebo.
Wypada zapytać dlaczego liczby zgonów w tabeli S6 i tabeli 3 są nieprawidłowo zliczane w sposób, który faworyzuje placebo w stosunku do iwermektyny?
Liczby osób w populacji spełniającej kryteria protokołu badania (per-protocol) są sprzeczne:
Na wykresie pokazano, co stało się z pacjentami, którzy wzięli udział w badaniu. W środkowej części przedstawiono, co stało się z grupą placebo. 679 osób zostało przydzielonych do otrzymywania placebo i 679 otrzymało placebo. Do tej pory wszystko było w porządku. Problem polega na tym, że następnie dowiadujemy się, że "228 osób zostało włączonych do analizy zgodnej z protokołem", a to jest liczba krytyczna. Jest to liczba pacjentów, którzy zgłosili "100% przestrzeganie przydzielonego schematu", co oznacza, że jest to liczba pacjentów, którzy rzeczywiście ukończyli badanie. Jednak w Tabeli 2 ponownie podano liczby "per-protocol" zarówno w grupie z iwermektyną, jak i w tej z placebo. Tym razem w "populacji per-protocol" placebo było 288 pacjentów. Jeden wykres pokazuje, że jest to 228, a inny, że 288. Który z nich jest prawdziwy? Prawdziwa liczba ma decydujące znaczenie dla obliczenia wielkości efektu.
Znacząca liczba pacjentów opuściła badanie w grupie placebo, ale nie w grupie iwermektyny. Wróćmy do tabeli 2 i przyjrzyjmy się nieco dokładniej "populacji per-protocol". Pamiętajmy, że jest to liczba pacjentów, którzy "w 100% przestrzegali przydzielonego im schematu", czyli pacjentów, którzy w pełni ukończyli badanie.
W grupie z iwermektyną badanie ukończyło 624 z 679 pacjentów, a w tej z placebo tylko 288. Lub 228, w zależności od tego, którą z dwóch podanych liczb zastosujemy. Załóżmy, że 288 osób ukończyło badanie. Oznacza to, że 391 pacjentów w ramieniu placebo, czyli 58% całej grupy, nie ukończyło pełnego badania. Dlaczego? W grupie z iwermektyną liczba ta wynosiła zaledwie 55, czyli 9% całej grupy. Oznacza to, że liczba pacjentów, którzy odpadli w grupie placebo była o 710% większa (55 vs 391) niż w ramieniu z iwermektyną: jak można wytłumaczyć tak dużą rozbieżność?
Dlaczego jest to problem? Ponieważ miało to być Randomizowane Badanie Kontrolne (RCT), w którym pacjenci nie wiedzieli, czy otrzymali placebo czy iwermektynę. Znaczący spadek liczby pacjentów po stronie placebo sugeruje, że pacjenci wiedzieli, że otrzymali placebo, więc przerwali badanie i podjęli samoleczenie. Wiemy, że pacjenci włączeni do badania na pewno mieli Covid-19 - potwierdzono to testem PCR. Wiemy też, że pacjenci ci należeli do grupy podwyższonego ryzyka: byli starsi, mieli nadwagę, współwystępowały u nich inne choroby. Wyobraźmy sobie więc taki scenariusz: jesteś chory, rejestrujesz się do badania medycznego i być może masz nadzieję, że otrzymasz bezpłatne leczenie w związku z potwierdzonym przypadkiem Covid-19. Otrzymujesz lek i nie masz wiedzieć, czy dostałeś placebo, czy aktywny związek. Ale w jakiś sposób dowiadujesz się, że lek jest placebo - co robisz? Myślisz sobie teraz: "Jestem chory, a nie dostałem aktywnego leku", więc kończysz udział w badaniu i sam zaczynasz stosować iwermektynę. W jaki sposób pacjenci dowiadują się, że otrzymali placebo? Rozmawiają ze sobą, porównują smak swoich leków, ktoś się domyśla, a wieść o tym się roznosi. Skala spadku liczby pacjentów w grupie otrzymującej placebo wskazuje na problem z zaślepieniem badania.
Ale w jaki sposób pacjenci mieliby się leczyć sami? Czy w Brazylii możliwe jest samoleczenie iwermektyną? W samym badaniu przyznano, że: "w szczególności w Brazylii szeroko promuje się stosowanie iwermektyny w leczeniu Covid-19". Pacjenci wiedzieli, że iwermektyna jest skuteczną metodą leczenia Covid-19, prawdopodobnie chcieli być leczeni za darmo, a kiedy zorientowali się, że otrzymali placebo, zrezygnowali z leczenia, aby samodzielnie znaleźć iwermektynę lub inną metodę leczenia. Dostępność iwermektyny w Brazylii jest bardzo duża, można ją łatwo kupić bez recepty.
Czy można wytłumaczyć tak duży spadek liczby pacjentów w sposób inny niż to, że badanie zostało odślepione? Czy przeprowadzono rozmowy z pacjentami na temat ich decyzji o nieukończeniu badania? Jeśli to nie pacjenci podjęli decyzję o nieukończeniu badania, a to projektanci badania przerwali ich udział w nim, to jaki podano powód, jaką zastosowano metodologię i czy wprowadzono w ten sposób stronniczość?
Do obliczenia wielkości efektu użyto nieprawidłowego mianownika – mimo, że jak nie wszyscy włączeni do badania ukończyli je, ale ci pacjenci zostali policzeni tak, jakby je ukończyli. To zniekształca wyniki.
W Tabeli 3, "Wyniki wtórne stosowania Iwermektyny w porównaniu z placebo", wielkość "N" na górze tabeli to liczba pacjentów użyta do obliczenia skuteczności zarówno dla Iwermektyny, jak i placebo. Chodzi o to, aby zobaczyć, ilu pacjentów z grupy otrzymującej iwermektynę zmarło, a ilu z grupy otrzymującej placebo. Problem polega na tym, że doszło do pomyłki w mianowniku, czyli ile osób faktycznie znalazło się w każdej z grup. W wyniku "Śmierć" podano liczbę zgonów jako odsetek 679 pacjentów, ale nie była to prawidłowa liczba pacjentów, której należało użyć.
Liczba 679 pacjentów pochodzi od pacjentów, których zamierzano leczyć. Grupa ta jest nazywana populacją, u której zamierzano zastosować leczenie. Jest to liczba pacjentów, którzy zapisali się do każdej z grup badania. W grupie otrzymującej iwermektynę było 679 pacjentów, a w grupie placebo - 679. Jednak, jak właśnie się przekonaliśmy, nie wszyscy "zgłosili stuprocentowe przystąpienie" do badania. Niektórzy pacjenci zrezygnowali z udziału w badaniu z nieznanych powodów. Osoby, które zgłosiły stuprocentowe przystąpienie do badania, nazywamy grupą objętą protokołem. To właśnie tych pacjentów należało użyć jako "liczebności N" w powyższej tabeli. Dlaczego? Ponieważ są to pacjenci, którzy rzeczywiście otrzymali pełny kurs leczenia. Jak można wykorzystać pacjentów, którzy nie otrzymali pełnego leczenia, do obliczenia, czy leczenie działa, czy nie? Nie można. Ale tak właśnie postąpiono w tym przypadku.
W grupie iwermektyny 624 pacjentów znalazło się w populacji „per-protocol”, a mimo to w analizie wyniku "Zgon" uwzględniono wszystkich 679 pacjentów, nawet tych, którzy nie otrzymali pełnego leczenia. Oznacza to, że 55 pacjentów zostało włączonych do tej grupy i poddanych analizie, mimo że nie ukończyli oni badania. Jeśli pacjenci nie otrzymali leczenia, ale ich wynik został zmierzony i włączony do analizy, to drastycznie zmienia to wyniki. Żeby było jasne: pacjenci, którzy nie otrzymali leczenia, nie mogą być włączeni do analizy badającej reakcję na leczenie...., ponieważ nie otrzymali leczenia.
Ten sam problem dotyczy grupy placebo, w której "wielkość N" również pochodziła z populacji objętej badaniem (intention-to-treat): 679. Jednak w tym przypadku problem jest znacznie gorszy, ponieważ populacja „per-protocol” w grupie placebo była znacząco różna i wynosiła tylko 288 pacjentów. Łącznie 391 pacjentów w grupie placebo nie zgłosiło "100% przestrzegania przydzielonego schematu", a mimo to ich wyniki zostały uwzględnione w analizie wyników "śmierci". Jeśli nie byli oni już częścią badania i potencjalnie stosowali samoleczenie za pomocą iwermektyny lub innych leków, ich wyniki nie mogą być uwzględnione w analizie!
W analizie podgrupy placebo odnotowano 24 zgony, ale "Szacowany efekt leczenia" został obliczony tak, jakby były to 24 zgony wśród 679 pacjentów, mimo że tylko 288 ukończyło całe badanie. Prawidłowa interpretacja polegałaby na obliczeniu efektu na podstawie 24 zgonów wśród 288 pacjentów, co daje drastycznie różne wyniki. Problemy te występują w całej analizie wyników drugorzędowych, gdzie w większości obliczeń podgrup użyto niewłaściwego mianownika do obliczenia wielkości efektu. Dlaczego pacjenci, którzy nie otrzymali pełnego kursu leczenia, zostali uwzględnieni w obliczeniach określających wielkość efektu?
W grupie iwermektyny należało zgłosić 21 zgonów spośród 624 pacjentów, ponieważ tylu właśnie pacjentów ukończyło badanie. W grupie placebo należało zgłosić 24 zgony na 288 pacjentów, ponieważ tylu właśnie pacjentów ukończyło badanie. Zamiast tego w każdym ramieniu podano liczbę zgonów wśród pacjentów, którzy zostali początkowo włączeni do badania, nawet jeśli ci pacjenci nie ukończyli badania. Nie porównując podobnych grup, z badania zniknęły wszelkie pojęcia "randomizowanej kontroli", co drastycznie zmieniło wyniki.
Problemy te wymagają oficjalnej odpowiedzi ze strony New England Journal of Medicine. Jak można nie zauważyć tych błędów w badaniu, które zakończyło rekrutację pacjentów siedem miesięcy temu?
Może Pan Cessak wie?
Na podstawie: