EMA i proces przyznania tymczasowej autoryzacji dla szczepień - kolejny skandal?
Co ujawniły e-maile i dokumenty, które wyciekły z EMA? Istnieją poważne obawy dotyczące integralności partii szczepionki C-19 firmy Pfizer w wyścigu o dopuszczenie do obrotu...
Trial Site News uzyskał niedawno dostęp do wewnętrznych wiadomości e-mail z Europejskiej Agencji Leków (EMA) oraz raportu ze spotkania pomiędzy agencją a firmą Pfizer. EMA nadzoruje ocenę i nadzór nad produktami leczniczymi dla Unii Europejskiej. Podobnie jak inne organy regulacyjne zajmujące się ochroną zdrowia, jej głównym zadaniem jest ochrona i promocja zdrowia publicznego. Fragmenty wewnętrznej korespondencji e-mailowej EMA (prezentacja PowerPoint z 26 listopada 2020 r. z kluczowego spotkania między firmą Pfizer a agencją, a także poufny 43-stronicowy raport firmy Pfizer).
Agencje regulacyjne, takie jak EMA, Food and Drug Administration (FDA) w Stanach Zjednoczonych oraz brytyjska Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA), mają za zadanie podejmować decyzje kierując się dobrem społecznym. Wpływy zewnętrzne, naciski polityczne czy medialne, nie powinny być czynnikiem decydującym o podejmowaniu decyzji, jednak w przypadku pandemii i szybkiego warunkowego dopuszczenia do obrotu szczepionek Covid-19 (zwłaszcza szczepionek opartych na mRNA, produkowanych przez firmy Pfizer-BioNTech i Moderna) wydaje się, że zwyciężyły te ostatnie.
Korespondencja mailowa, o której mowa, obejmuje okres od 10 do 25 listopada 2020 r., zaledwie kilka tygodni przed tym, jak EMA wydała warunkowe pozwolenie na dopuszczenie do obrotu (CMA - Conditional Marketing Authorisation) szczepionki Covdid-19 firmy Pfizer-BioNTech w dniu 21 grudnia 2020 r (https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-recommends-first-covid-19-vaccine-authorisation-eu ). Amerykańska FDA wydała EUA (Emergency Use Authorization) dla tej szczepionki 11 grudnia, zaś brytyjska MHRA dotarła do mety jako pierwsza 2 grudnia. E-maile ujawniają intensywny, przypominający rywalizację, pośpiech w celu jak najszybszego dopuszczenia szczepionek Covid-19. Świat był wtedy ogarnięty pandemią i istniał ogromny impuls do zatwierdzenia szczepionki, która chroniłaby ludzi przed nowym koronawirusem.
Pośpiech w sprawie EUA (emergency use authorization)
W wiadomości e-mail Marco Cavaleri, ówczesny szef działu biologicznych zagrożeń zdrowia i strategii w zakresie szczepionek w EMA, w trybie pilnym poinformował, że amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) "zamierza pospiesznie wprowadzić EUA".
Cavaleri w mailu mówi, że ten "pośpiech" jest "mocno forsowany przez Azara i rząd Stanów Zjednoczonych". Za prezydentury Trumpa (w latach 2018-2021), Alex Azar, były dyrektor ds. przemysłu farmaceutycznego, był sekretarzem ds. zdrowia i usług medycznych (HHS). FDA jest agencją, która podlega bezpośrednio HHS. Warto zauważyć, że kiedy Azar był byłym prezesem Lilly USA LLC, oddziału firmy Eli Lilly, pod jego kierownictwem ceny leków gwałtownie wzrosły. Za jego kadencji firma farmaceutyczna została również uwikłana w pozew zbiorowy, w którym oskarżono ją o wykorzystywanie systemu ustalania cen leków w celu zwiększenia zysków z produkowanego przez nią leku na insulinę. Oczywiście nie musi to oznaczać, że członek zarządu był w jakikolwiek sposób współwinny, ale czas, w jakim to nastąpiło, jest godny uwagi.
E-mail Cavaleriego mówi o tym, w jakim stopniu polityka (i rząd USA) sterowała procesem regulacyjnym FDA, upewniając się, że przebiega on z "prędkością nadświetlną" (https://en.wikipedia.org/wiki/Operation_Warp_Speed). Oczywiście, w związku z tym Trump w ramach operacji "Warp Speed" (https://www.gao.gov/products/gao-21-319) chciał zapewnić, że wszystkie rekordy w rozwoju szczepionek zostaną pobite. Intencje były niewątpliwie dobre, biorąc pod uwagę wybuch najgorszej pandemii od stulecia.
W Europejskiej Agencji Leków presja na przyspieszenie terminów sprawiła, że czuć było napięcie, co widać w przeglądanych wiadomościach e-mail. Z jednej strony czuć niepokój o zapewnienie dotrzymania "ostatecznego terminu" dopuszczenia szczepionek do obrotu, a z drugiej obawy, czy nie stanie się to kosztem rzetelnej oceny. Noel Wathion, ówczesny zastępca dyrektora wykonawczego EMA, który od tego czasu przeszedł na emeryturę (https://www.ema.europa.eu/en/news/deputy-executive-director-noel-wathion-retires-after-25-years-service ) zauważył: "Przyspieszamy tak bardzo, jak to tylko możliwe, ale musimy też mieć pewność, że nasza ocena naukowa jest tak rzetelna, jak to tylko możliwe. Nie zapominajmy o odpowiedzialności związanej z zaleceniem Komisji Europejskiej przyznania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu".
Wathion zakłada, że autoryzacje ze strony FDA (i MHRA) zostaną wydane przed przyznaniem przez EMA własnego autoryzacji, co okazało się słuszne. Interesująca jest jego troska o zajęcie się "ograniczeniem szkód" wynikającym z prawdopodobnego zakończenia przez EMA ostatniego miejsca w tym wyścigu regulacyjnym i obawa, że spowodowałoby to zwrócenie się opinii publicznej i mediów przeciwko agencji. Na podstawie dokładnego przeglądu tych e-maili wydaje się, że szybkość działania przeważyła nad troską o jakość.
W mailu z 19 listopada Wathion ujawnia "dość napiętą" rozmowę telekonferencyjną z europejską komisarz (Ursulą von der Leyen), która była "momentami nawet trochę nieprzyjemna". Odzwierciedla to rosnącą presję, pod jaką znajdowali się pracownicy EMA, aby szybko wydać autoryzację po tym, jak zrobiły to FDA i MHRA dla szczepionki firmy Pfizer-BioNTech. Von der Leyen jest uważana za potencjalnie odpowiedzialną za tę napiętą atmosferę, ponieważ twierdziła, że "kilkutygodniowe opóźnienie (...) nie jest łatwe do zaakceptowania przez Komisję Europejską".
Na początku 2022 roku serwis Trial Sites News poinformował, że von der Leyen została wplątana w skandal, kiedy grupa niezależnych posłów do Parlamentu Europejskiego zażądała jej natychmiastowej rezygnacji i pełnego ujawnienia serii prywatnych wiadomości tekstowych między nią a dyrektorem generalnym firmy Pfizer, Albertem Bourlą. Tylko niewielka część tych wiadomości została ujawniona. Z tych, które zostały ujawnione, wynika, że negocjowała ona z Bourlą fragmenty ogólnoeuropejskiej umowy dotyczącej szczepionek, jednostronnie, za pomocą serii wiadomości tekstowych! Najwyraźniej standardowe protokoły w Europie zostały odrzucone na rzecz doraźnych rozwiązań, co najwyraźniej wiązało się z jednolitą presją konkurencyjną wywieraną na wszystkie trzy agencje regulacyjne.
Wathion ujawnia swoje refleksje po tej konkretnej komisji technicznej i szokująco pisze, że "skutki polityczne wydają się zbyt duże, nawet jeśli poziom "techniczny" w państwach członkowskich mógłby bronić takiego opóźnienia, aby wynik przeglądu naukowego był jak najbardziej wiarygodny". Innymi słowy, ciągłe podawanie informacji o wadze nauki i badań stało się zwykłą przykrywką dla celów polityki.
Wathion zwraca uwagę, że potencjalne kilkutygodniowe opóźnienie w uzyskaniu "solidnej pewności, zwłaszcza w odniesieniu do CMC (Chemistry, Manufacturing and Controls) i bezpieczeństwa" spotka się z "krytyką ze strony różnych stron", w tym mediów, Komisji Europejskiej i Parlamentu Europejskiego. Wathion mówi o swoich obawach, że jeśli nie uda się dotrzymać terminu "dostosowania się w jak największym stopniu do terminów "zatwierdzania" przez FDA/MHRA" - "zostaniemy przytłoczeni ze wszystkich stron i znajdziemy się w samym środku burzy". Jednak to potencjalne opóźnienie wydaje się konieczne, "aby wyniki przeglądu naukowego były jak najbardziej wiarygodne". Sugeruje to, że szybkość kosztem bezpieczeństwa była na porządku dziennym, aby uniknąć "politycznych wpadek". Najwyraźniej to polityka, a nie nauka, dyktowała protokół dopuszczenia szczepionki Covid-19 do obrotu.
W powyższym e-mailu od Marco, urzędnik EMA ujawnia, że dyrektor generalny firmy Pfizer, Albert Bourla, "lobbował" u Petera Marksa, co może być interpretowane jako wysoce kontrowersyjne, biorąc pod uwagę, że Marks jest dyrektorem Centrum Oceny i Badań Biologicznych (CBER) w FDA. Widoczny dostęp firmy Pfizer do federalnego organu nadzorczego budzi co najmniej poważne wątpliwości, jeśli nie wprowadza możliwość niepokojących powiązań między przemysłem a rzekomo niezależną, naukową agencją federalną.
Poważne obawy dotyczące integralności pomiędzy partiami szczepionek
W e-mailu od Cavaleriego (poniżej) ujawniono, że FDA wiedziała wówczas o "pewnych problemach" związanych z CMC, które należało rozwiązać i które "mogą okazać się najtrudniejsze". CMC odnosi się do Chemii, Produkcji i Kontroli (Chemistry, Manufacturing and Controls), zwanej także jakością farmaceutyczną, która obejmuje różne procedury stosowane do oceny i zapewnienia bezpieczeństwa oraz spójności pomiędzy partiami produktów farmaceutycznych.
W wiadomości e-mail od Evdokia Korakianiti (administratora naukowego EMA) wyjaśniono bardziej szczegółowo, na czym polegały te "problemy" i jak w rzeczywistości wyglądały główne zastrzeżenia dotyczące szczepionki firmy Pfizer i BioNTech. Zaobserwowano znaczne różnice w poziomie integralności mRNA między komercyjnymi (na dużą skalę) i klinicznymi partiami szczepionek firmy Pfizer-BioNTech (na małą skalę). ~78% integralności mRNA" w partiach klinicznych i "~ 55% w proponowanych partiach komercyjnych", przy czym "pierwotna przyczyna" nie została jeszcze zidentyfikowana. W wiadomości e-mail odnotowano również konsekwencje dla bezpieczeństwa i skuteczności wynikające z tego problemu, które "nie zostały jeszcze określone".
W poufnym raporcie firmy Pfizer, który również wyciekł wraz z wiadomościami e-mail od EMA, firma stwierdza, że według ogólnych doświadczeń Acuitas Therapeutics (firmy biotechnologicznej, która opracowała platformę nanocząstek lipidowych dla szczepionki firm Pfizer i Moderna) "minimalny próg wynosi około 70%" (poniżej):
Następnie na stronie 30 napisano: Skuteczność produktu zależy od ekspresji dostarczonego RNA, co wymaga wystarczająco nieuszkodzonej cząsteczki RNA":
To sformułowanie "wymaga wystarczająco nienaruszonej cząsteczki RNA" zostało użyte w wiadomości e-mail od pracownika EMA, Evdokia Korakianiti, zamieszczonej powyżej, wysłanej 23 listopada 2020 roku - wiemy, skąd Korakianiti je prawdopodobnie zaczerpnął.
Fakt, że partie komercyjne (które miały być rozprowadzane na całym świecie) miały tak znacząco niższy poziom integralności mRNA (nienaruszonej cząsteczki RNA) jest bardzo niepokojący, biorąc pod uwagę jego nieodłączny związek ze skutecznością i potencjalnym bezpieczeństwem produktu.
Następnego dnia Veronika Jekerle, kierownik Biura ds. Jakości Farmacji, pisze do Evdokii:
· MO2: Różnice w poziomie integralności mRNA; porównywalność pomiędzy materiałem klinicznym i materiałem klinicznym i komercyjnym, DS i DP jest kwestionowana (Uwaga: analiza pierwotnej przyczyny trwa a 2 dodatkowe partie PPQ wyprodukowane przy użyciu nieznacznie dostosowanego procesu - oczekiwanie na rezultat, czy integralność RNA zostanie poprawiona do początkowego poziomu, może to zostać zaakceptowane / wymagane dane charakteryzacyjne, aby zrozumieć zmienność białek z fragmentów mRNA -> potencjalny wpływ na bezpieczeństwo).
· Wnioski: pozostaje wiele poważnych obaw, które wpływają na stosunek korzyści do ryzyka szczepionki (skuteczność/bezpieczeństwo), a w szczególności kwestia porównywalności dotycząca integralności % mRNA. Obawy te podziela większość państw członkowskich. Zatwierdzenie szczepionki do końca roku może być potencjalnie możliwe, jeśli te problemy + GMP zostaną rozwiązane. Wszelkie pozostałe kwestie związane z jakością będą musiały być rozważone w kontekście ogólnego B/R (i mogłyby być rozwiązywane za pomocą konkretnych zobowiązań/warunków/zaleceń z załącznika II).
Różnica w poziomie integralności mRNA została ponownie odnotowana jako główny problem "podzielany przez większość państw członkowskich" oraz jej "potencjalny wpływ na bezpieczeństwo". Jekerle podkreśliła pogrubioną czcionką: "Zatwierdzenie do końca roku może być potencjalnie możliwe, jeśli te obawy + GMP zostaną rozwiązane."
W związku z tym nasuwa się krytyczne pytanie - jak rozwiązano wszystkie te problemy, skoro CMA przyznano zaledwie kilka tygodni później, 21 grudnia? Możliwy sposób ich rozwiązania wyjaśniono w dalszej części niniejszego raportu.
W przeciwieństwie do obaw niektórych innych urzędników EMA, Marco Cavaleri pisze mniej więcej w tym samym czasie w poniższym e-mailu, że zawartość mRNA nie jest głównym problemem według FDA - "kwestia zawartości mRNA nie jest postrzegana jako istotna". Szokująco, stwierdza także, że "nie wiadomo, czy kiedykolwiek przeprowadzono inspekcje GCP". Te rewelacje są bardzo niepokojące, biorąc pod uwagę, że GCP odnosi się do Dobrej Praktyki Klinicznej (Good Clinical Practise), która jest "międzynarodowym standardem jakości etycznej i naukowej w zakresie projektowania, prowadzenia, rejestrowania i raportowania badań z udziałem ludzi".
Jeszcze bardziej niepokojące jest jego kolejne stwierdzenie - "brak większego zainteresowania ze strony FDA". Wygląda to na to, że agencja regulacyjna najwyraźniej nie interesuje się tym, czy przeprowadzono inspekcje GCP w kontekście badań klinicznych firmy Pfizer, na których opierała się FDA, wydając pozwolenie EUA dla szczepionki Pfizer-BioNTech. FDA skontrolowała tylko 1% ośrodków badawczych firmy Pfizer.
Mimo, że pojawia się coraz więcej informacji, że wiele agencji regulacyjnych jak Health Canada (HC), EMA, MHRA i FDA są świadome problemu z integralnością % mRNA, jednak FDA i Health Canada bezpodstawnie twierdzą, że "związane z tym obawy dotyczące bezpieczeństwa są raczej teoretyczne".
Następnie Health Canada zdaje się zaprzeczać sama sobie, ponieważ w dalszej części tego dokumentu opisano, że wykazuje szczególną troskę o jeden region, który otrzymuje "wszystkie nieoptymalne materiały". Oczywiście, nie chciało być tym regionem. W końcowej części wiadomości e-mail ujawniono, że "Wnioskodawca [Pfizer] dopiero dzisiaj podzielił się z FDA i nami [EMA]/MHRA informacją, że problem z widocznymi cząstkami w DP [produkcie leczniczym] dotyczy składników nanocząstek lipidowych".
Jest to wysoce niepokojące, ponieważ o tym istotnym problemie poinformowano trzy kluczowe agencje regulacyjne 25 listopada, zaledwie kilka tygodni przed przyznaniem przez EMA pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (CMA), a przez FDA pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (EUA) szczepionki firmy Pfizer. Było to zaledwie kilka dni przed wydaniem przez MHRA pozwolenia na dopuszczenie szczepionki do obrotu w Wielkiej Brytanii, co nastąpiło 2 grudnia 2020 r. Założenie Veroniki, że "widoczne cząstki" mogą być LNP (nanocząstkami lipidowymi), jest trudne do przyjęcia, biorąc pod uwagę, że nanocząstki nie są widoczne gołym okiem. Widoczne były też inne nieprawidłowości. Wydaje się jednak jasne, że potrzeba było więcej czasu.
Jak rozwiązano problem integralności % mRNA?
Wydaje się, że rozbieżność między partiami została rozwiązana, skoro wspomniano, że "ostatnie partie [otrzymane przez FDA] wskazują, że % nienaruszonego RNA wynosi około 70-75%". Jednak w wyciekłym raporcie ze spotkania z firmą Pfizer i EMA, które odbyło się 26 listopada 2020 r., dzień po e-mailu Veroniki, ujawniono, że specyfikację integralności RNA obniżono do >=50% w odniesieniu do okresu trwałości produktu leczniczego, co jest wartością znacznie niższą niż minimalny próg 70% określony przez Acuitas Therapeutics i średnia 78% dla partii klinicznych. Czy był to sposób EMA (i potencjalnie FDA/MHRA/HC) na "rozwiązanie" problemu, aby zapewnić "zatwierdzenie do końca roku"?
Wspomina się o "niepewności co do spójności jakości produktu, a tym samym niepewności co do bezpieczeństwa produktu i skuteczności produktu handlowego". Nie jest jednak jasne, w jaki sposób obniżenie specyfikacji integralności RNA miałoby zaradzić temu głównemu zastrzeżeniu.
Na innym slajdzie czytamy: "Ścięte [skrócone] i zmodyfikowane rodzaje RNA powinny być uważane za zanieczyszczenia związane z produktem". Potwierdza to, że te skrócone mRNA, które obniżyły poziom integralności %mRNA, zostały zaklasyfikowane jako zanieczyszczenia. Innym niepokojącym problemem wynikającym z tych zanieczyszczeń jest zdanie "należy zwrócić uwagę na możliwość powstania białek translacyjnych innych niż zamierzone białko kolca (S1 S2) w wyniku skróconych i/lub zmodyfikowanych gatunków mRNA":
Dowody przedstawione w niniejszym raporcie potwierdzają, że organy regulacyjne, takie jak FDA, MHRA, EMA i Health Canada, wiedziały o różnicach między poszczególnymi partiami, dotyczących integralności % mRNA, i z tego powodu nie był znany ich wpływ na "bezpieczeństwo i skuteczność". Przeciek sprawozdania ze spotkania firm Pfizer i EMA budzi istotne obawy, zakładając, że problem został rozwiązany poprzez zwykłe obniżenie specyfikacji integralności RNA. Innymi słowy, być może problem nigdy nie został rozwiązany.
Szczególną stroną internetową, która ostatnio przyciągnęła wiele uwagi i która mówi o różnicach między poszczególnymi seriami, jest https://www.howbadismybatch.com/. Jest to obszerna baza danych z analizami dotyczącymi "kodów partii i związanych z nimi zgonów, niepełnosprawności i chorób w przypadku szczepionek Covid 19". Po wpisaniu numeru partii dowolnej szczepionki Covid-19 można uzyskać informacje o częstości zgłaszania zdarzeń niepożądanych związanych z tą partią.
Sasha Latypova, która od ponad 25 lat prowadzi badania kliniczne i jest właścicielką własnej firmy biotechnologicznej, pytana o opinię ekspertów na temat dokumentów, które wyciekły powiedziała: "Brak integralności mRNA i obecność niescharakteryzowanych fragmentów RNA w partiach produktu firmy Pfizer zostały określone jako "poważne zastrzeżenie" - formalna czerwona flaga regulacyjna, uznana za zanieczyszczenie produktu i stanowiąca przeszkodę w każdym normalnym procesie zatwierdzania leku. Wymagało to co najmniej przeprowadzenia dodatkowego, "pomostowego" badania klinicznego w celu oceny efektów klinicznych, którego właściwe zaprojektowanie i przeprowadzenie zajęłoby miesiące. Panika wzięła górę nad rzetelnością naukową i przyjęto arbitralnie obniżony standard akceptacji serii w celu dotrzymania terminu umotywowanego politycznie. Do dziś kwestia ta pozostaje nierozwiązana i może leżeć u podstaw ogromnego zróżnicowania wskaźników zdarzeń niepożądanych i zgonów obserwowanych dla różnych numerów partii produkcyjnych w CDC VAERS i innych bazach danych".
W świetle dowodów zawartych w niniejszym raporcie oraz faktu, że szczepionka Covid-19 firmy Pfizer-BioNTech jest jednym z najbardziej lukratywnych produktów w historii (w zeszłym roku firma Pfizer osiągnęła 37 miliardów dolarów ze sprzedaży (https://www.cnbc.com/2022/03/03/covid-pfizer-moderna-project-51-billion-in-combined-vaccine-sales-this-year.html), a prognozy na rok 2022 mówią o 32 miliardach dolarów), warto rozpocząć dyskusję, zadając kilka istotnych pytań, które muszą zostać omówione przez zaangażowane agencje regulacyjne, firmę Pfizer oraz przedstawicieli społeczności naukowej i medycznej:
- jakie są implikacje dla bezpieczeństwa i skuteczności znacznie obniżonej integralności mRNA (wynikającej z obciętego i zmodyfikowanego mRNA) w komercyjnych partiach tej szczepionki?
- czym dokładnie są widoczne cząstki zaobserwowane w produkcie leczniczym, którym firma Pfizer podzieliła się w ostatniej chwili z EMA, FDA i MHRA, i jakie są ich implikacje dla bezpieczeństwa i skuteczności?
Odpowiedzi na te pytania mają ogromne znaczenie dla opinii publicznej.
Panie Mariuszu, dobrze, że ten problem w końcu ujrzał światło dzienne ale dlaczego tak późno. EMA nie kryła się z tym wcale i wyczytałam to już w raporcie z autoryzacji w grudniu 2020 roku (dokument z 21 grudnia 2020). To był jeden z najważniejszych argumentów przeciwko "szczepionce". Najwyraźniej tego dokumentu nikt nie czytał...
Hanna, masz rację. Od dawna wszystko jest publikowane na urzedowych stronach, ale ludzie, mysle,ze z lenistwa, wola spedzac wolny czas na czytaniu/ogladaniu papki medialnej. A poza tym, rozumienie tekstu czytanego/slyszanego jest na bardzo niskim poziomie.